Gymnázium zahájilo výuku 19. 9. 1896 v domě č. p. 90 v dnešní Moravské ulici. K výstavbě současné budovy došlo 11. 4. 1898 na pozemku "Na Sboře", kde dříve stával bratrský kostel, škola a hřbitov. Výstavba budovy byla ukončena ve školním roce 1898/99. Perzekuce Židů vyvrcholila v lednu 1943, kdy budova gymnázia sloužila jako shromaždiště židovského obyvatelstva. Všichni obyvatelé židovského ghetta v Uherském Brodě (860 osob) i Židé z okolních obcí byli zavlečeni do nacistických vyhlazovacích táborů. Celkový počet čítal 2838 osob. Všechny transporty vedla Ústředna pro židovské vystěhovalectví (Zentralstelle für jüdische Auswanderung) se sídlem v Praze. Ústřednu řídil Adolf Eichmann, který byl zároveň vedoucím oddělení gestapa IV B 4 pod Hlavním říšském bezpečnostním úřadu RSHA (Reichssicherheitshauptamt). Základní strategie Ústředny spočívala v tom, že přinutila pražskou židovskou obec ke spolupráci a pak ji pověřovala realizací nacistických nařízení. Židé z okolí byli rozděleni do tří skupin po tisíci osobách včetně novorozenců, dětí, starých a nemocných lidí. První dvě skupiny tvořili Židé z přiřazených okresů a třetí skupinu tvořili židé z UB a jeho blízkosti. Po skupinách se začali shromažďovat v prostorách reálného gymnázia. Každá ze skupin zde postupně strávila tři dny a dvě noci. Zde pak byli evidováni, byla jim přiřazena čísla a museli zde odevzdat veškeré své cenné věci, tedy šperky, zlato, stříbro a jiné. Odevzdali zde také svá osobní zavazadla, jejichž váha mohla dosahovat nejvýše 50 kg. Někteří Židé ze smíšených manželství však deportováni nebyli a přežili válečnou dobu ve městě. Během transportů výuka na gymnáziu neprobíhala a studenti zůstali doma.